4 lutego 1749 ożenił się z Françoise Thérèse Grimod de La Reynière (ok. 1730–1771), i miał z nią dwie córki: Antoinette-Thérèse-Marguerite de Lamoignon de Malesherbes (1756–1794), żonę markiza Louisa Le Peletier de Rosanbo (1747–1794) i matkę: Aline Thérèse Le Peletier de Rosanbo (1771–1794), żony hrabiego Jeana-Baptiste de Chateaubriand (1759–1794), starszego brata François-René de Chateaubrianda Louise-Madeleine Marguerite Le Peletier de Rosanbo (1771–1836), żony Henriego Clérela, hrabiego Tocqueville (1772–1856) i matkę m.in.: Alexisa de Tocqueville (1805–1859) Françoise-Pauline de Lamoignon de Malesherbes (1758–1827), żonę barona Charles’a de Montboissier Beaufort Canillac (1750–1802)
1771–1791 polityk i uczony thumb|left|Château de Malesherbes W roku 1771 droga jego kariery uległa zmianie. Parlamenty rozwiązano. Kanclerz Maupeou dążył do większej centralizacji administracyjnej i ograniczenia wpływów „szlachty urzędniczej” (noblesse de la robe). Malesherbes zdecydowanie się przeciwstawił tym zmianom i został natychmiast wygnany na prowincję do swej posiadłości rodowej w Malesherbes.