Rzeczywiste zerwanie z koncepcją żywiołów nastąpiło jednak dopiero wraz z badaniami Lavoisiera i odkryciem tlenu. Postępując zgodnie z programem Boyle’a, Lavoisier w 1789 obalił teorię flogistonu i jednocześnie sporządził listę 33 pierwiastków, z których później część okazała się faktycznie pierwiastkami chemicznymi, ale część była nieporozumieniem, np. na liście były światło i ciepło. Lista ta była stale uzupełniana i zmieniana przez kolejne pokolenia chemików. Do 1818 Jöns Jacob Berzelius ustalił masy molowe 45 z 49 substancji uznanych za pierwiastki. Duże zasługi w uporządkowaniu listy pierwiastków położył na przełomie XVIII i XIX wieku Humphry Davy, który konkurował i spierał się z Berzeliusem.
W 1869 r. w pierwszym układzie okresowym pierwiastków Dmitrij Mendelejew zamieścił już 66 pierwiastków. Układ okresowy znacznie przyspieszył odkrywanie nowych pierwiastków i ułatwił ustalanie, czy postulowana substancja jest nim istotnie, gdyż musiały one pasować swoimi własnościami chemicznymi i masą atomową do wolnych miejsc w układzie.
W XIX wieku głównym źródłem odkryć nowych pierwiastków były badania geologiczne. Odkryto w tym czasie m.in. większość występujących naturalnie metali ziem rzadkich. Pod koniec XIX wieku William Ramsay odkrył istnienie gazów szlachetnych, występujących w śladowych ilościach w powietrzu i niektórych gazach geologicznych.