ulica Tłomackie stała się centrum kulturalnym i intelektualnym gminy żydowskiej. W czasie II wojny światowej w gmachu biblioteki mieściła się Żydowska Samopomoc Społeczna i jeden z ośrodków konspiracji z Emanuelem Ringelblumem – twórcą konspiracyjnego archiwum getta warszawskiego.
16 maja 1943 Wielka Synagoga została wysadzona w powietrze przez Jürgena Stroopa, jako symbol likwidacji getta warszawskiego. Po wojnie ul. Tłomackie znalazła się w ciągu wytyczonej Trasy W-Z i znikła z planów Warszawy.
W 1960 projektowanej ulicy mającej łączyć ulicę Miodową z al. gen. Świerczewskiego (późniejszą al. „Solidarności”) nadano nazwę Nowe Tłomackie. Natomiast w 1983 nazwę Tłomackie nadano zaułkowi na tyłach Błękitnego Wieżowca, łączącemu al. Świerczewskiego z ul. Corazziego.
Z dawnej ulicy ocalało kilka budynków i obiektów. Należy do nich obecna siedziba Żydowskiego Instytutu Historycznego – dawna Główna Biblioteka Judaistyczna. Na dawnym miejscu, które teraz jest środkiem jezdni al. „Solidarności”, stoi odrestaurowany wodozbiór Gruba Kaśka. Ocalała też kamienica pod nr 1 zbudowana w stylu empire około 1830 (tzw. kamienica Lilpopa, obecnie al. „Solidarności” 75.