W 2001 zagrał inspektora Fredericka Abberline’a w kasowym thrillerze Alberta i Allena Hughesów Z piekła rodem (From Hell, 2001), ekranizacji powieści Alana Moore’a i Eddiego Campbella Prosto z piekła o teorii na temat tożsamości Kuby Rozpruwacza i motywów dokonanych przez niego zabójstw w Londynie w 1888. Za rolę Sandsa, skorumpowanego agenta CIA, w filmie Roberta Rodrigueza Pewnego razu w Meksyku: Desperado 2 (Once Upon the Time in Mexico, 2003) otrzymał nominację do nagrody Golden Satellite za najlepszą rolę drugoplanową w komedii lub musicalu. Za występ w roli J.M. Barriego, pisarza i autora powieści Piotruś Pan w filmie biograficznym Marka Forstera Marzyciel (Finding Neverland, 2004) był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora pierwszoplanowego. W pierwszej dekadzie lat 2000. otrzymał także propozycję zagrania w filmach Niebezpieczny umysł, Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra, Ghost Rider i Motyl i skafander (The Diving Bell and the Butterfly, 2007), ale oferowane mu role ostatecznie zagrali inni aktorzy. thumb|Depp jako kapitan Jack Sparrow (2015)