2 lipca 2019 przywódcy państw Unii Europejskiej podczas szczytu Rady Europejskiej wysunęli wspólnie jej kandydaturę na funkcję przewodniczącej Komisji Europejskiej. 15 lipca, dzień przed debatą i głosowaniem w Parlamencie Europejskim, zapowiedziała rezygnację z urzędu ministra niezależnie od decyzji PE. 16 lipca 2019 Europarlament wybrał ją na funkcję przewodniczącej Komisji Europejskiej stosunkiem głosów 383 głosów „za” do 327 „przeciw”. Objęcie urzędu zaplanowano na 1 listopada tego samego roku. 17 lipca zakończyła pełnienie funkcji ministra.
Data ta nie została dotrzymana z uwagi na problemy ze skompletowaniem składu KE (głównie przez zmianę rządu w Rumunii). Ostatecznie 27 listopada 2019 Parlament Europejski zaaprobował zaprezentowany przez Ursulę von der Leyen skład nowej Komisji Europejskiej (za zagłosowało 461 posłów, 157 było przeciw, a 89 wstrzymało się od głosu). Nowa Komisja Europejska pod jej przewodnictwem rozpoczęła urzędowanie 1 grudnia 2019. Ursula von der Leyen stała się pierwszą kobietą na stanowisku przewodniczącego KE.