Procedura objęcia przez nią tego urzędu budziła zarzuty dotyczące legitymizacji demokratycznej; jej kandydaturę wysunięto, chociaż nie była żadnym z wskazanych przed wyborami do PE głównych kandydatów europejskich partii politycznych.
W 2022 jako przewodnicząca KE podpisała z rządem Azerbejdżanu umowę mającą na celu podwojenie eksportu tamtejszego gazu ziemnego do Europy do 2027, co było reakcją na trwającą inwazję Rosji na Ukrainę. W trakcie jej pierwszej kadencji pojawiły się zarzuty nieprzejrzystości dotyczące prowadzonych przez nią osobiście negocjacji w sprawie zakupu szczepionek COVID-19 z prezesem koncernu Pfizer. W 2022 europejski rzecznik praw obywatelskich uznał za uchybienie administracyjne odmowę udostępnienia treści jej wiadomości tekstowych z prezesem tej firmy; w 2025 TSUE potwierdził bezprawność tej odmowy.
18 lipca 2024 Parlament Europejski ponownie przyjął jej kandydaturę na stanowisko przewodniczącej KE, przyznając jej mandat do utworzenia kolejnej Komisji Europejskiej. Przy wymaganej większości 361 głosów uzyskała 401 głosy „za” (przy 284 głosach „przeciw” i 15 głosach wstrzymujących się). Wysłuchania kandydatów na członków KE odbyły się w listopadzie tegoż roku.