Na przełomie 1940 i 1941 roku na terenie rejencji olsztyńskiej został przeprowadzony spis wszystkich Żydów. Później przeprowadzono ich masową eksterminację. Olsztyńskich Żydów (oraz z okolic Olsztyna) zgromadzono w żydowskim domu starców przy ulicy Grunwaldzkiej, gdzie byli przetrzymywani do jesieni 1941. Następnie byli wywożeni i uśmiercani w nieznanych dotąd miejscach.
Ulica Grunwaldzka należy do tych ulic, które po zajęciu miasta przez Armię Czerwoną zimą 1945 roku ucierpiały najbardziej. Duża część kamienic została wówczas zniszczona. Większość odbudowano po wojnie. Jedną z zachowanych w dobrym stanie kamienic jest obiekt na rogu ulicy Grunwaldzkiej 31 i Zyndrama z Maszkowic, przez mieszkańców nazywana Domem ze Świętym. W jej sąsiedztwie, pod nr 33, zachował się niski budynek, w którym jest prowadzona restauracja.
Po wojnie, przy ulicy Grunwaldzkiej (przy dawnej Morąskiej) zlokalizowano Targowisko Miejskie, które funkcjonuje do dzisiaj.
30 kwietnia 1946 roku uruchomiono pierwszą powojenną linię tramwajową numer 1. Tramwaje jeździły od Jeziora Długiego do Dworca Głównego, przez ulicę Grunwaldzką. Linię zlikwidowano 20 listopada 1965.