Zainteresował się wtedy zjawiskami elektrycznymi, w szczególności zagadnieniem propagacji fal elektromagnetycznych, w którym osiągnięcia odnotowali wówczas Heinrich Hertz i Guglielmo Marconi. Jego praca doktorska Reflection of Hertzian Waves from the Ends of Parallel Wires była prawdopodobnie pierwszą w dziejach Stanów Zjednoczonych rozprawą o tematyce związanej z radiem.
Po ukończeniu studiów De Forest podjął pierwszą pracę w Western Electric Company w Chicago. W tamtym czasie skonstruował elektrolityczny detektor fal Hertza, który odniósł umiarkowany sukces. W 1902 roku wraz z kilkoma wspólnikami założył De Forest Wireless Telegraph Company i zajął się propagowaniem nowej techniki radiowej na publicznych pokazach dla przedsiębiorców, prasy i wojska. W 1906 roku przedsiębiorstwo stało się niewypłacalne, co było spowodowane tym, że partnerzy biznesowi De Foresta dwukrotnie go oszukali.
W 1910 roku De Forest zorganizował i przeprowadził pierwszą transmisję radiową z Metropolitan Opera House w Nowym Jorku.
thumb|Audion De Foresta z 1906
W 1920 roku De Forest rozpoczął pracę nad stworzeniem systemu rejestracji i reprodukcji dźwięku dla potrzeb filmu. System ten, nazwany Phonofilm, był demonstrowany w kinach w latach 1923–1927.