W 1921 ledwie uniknął zamachu na swoje życie.
Papandreu był wenizelistowskim parlamentarzystą, ministrem spraw wewnętrznych w 1923 oraz pełnił kilka innych rządowych stanowisk podczas trwania republiki, w latach 1924–1935. Jako minister edukacji zreformował grecki system szkolnictwa. W 1935 założył Socjaldemokratyczną Partię Grecji. Za udział w antymonarchistycznym spisku został osądzony i skazany na śmierć, a w praktyce zmuszony do opuszczenia kraju, w 1936 przez greckiego dyktatora, rojalistę – Joanisa Metaksasa. W czasie niemieckiej okupacji Grecji podczas II wojny światowej dołączył do głównie wenizelistowskiego rządu na uchodźstwie, którego siedzibę był Egipt (z poparciem brytyjskim i królem Jerzym II jako oficjalną głową państwa). W latach 1944–1945 sprawował urząd premiera. W późnych latach 40. Komunistyczną Partię Grecji widział jako główne zagrożenie dla systemu politycznego państwa. Służył w wielu rządach między 1946 a 1952, w tym podczas najbardziej burzliwych momentów wojny domowej.