Resztę lat 50., podczas dominacji konserwatystów, Papandreu spędził w opozycji. W 1961 ożywił grecki liberalizm, zakładając partię Unia Centrum, która była konfederacją starszych liberalnych wenizelistów i nieusatysfakcjonowanych konserwatystów. Po wyborach w 1961 (zwanych wyborami „przemocy i oszustw”) Papandreu deklarował „bezkompromisową walkę” z prawicowym ERE. Partia Jeorjosa ledwo wygrała wybory w listopadzie 1963, lecz żadna partia nie miała możliwości samodzielnego rządzenia, co było przyczyną kolejnych wyborów w lutym 1964. Tym razem Unia Centrum odniosła w nich miażdżące zwycięstwo. Progresywna polityka Papandreu jako premiera budziła dużo sprzeciwów w kręgach konserwatywnych, tak jak i znacząca rola jego syna, Andreasa, którego polityka była umiejscawiana mocno na lewo od centrum.
Był przeciwko porozumieniu zuryskiemu, które doprowadziło do utworzenia Republiki Cypryjskiej. Po konfliktach pomiędzy dwiema społecznościami na Cyprze jego rząd wysłał tam jednostki armii greckiej.