Misja ta zakończyła się jednak fiaskiem.
W 1628 doszło do istotnych przetasowań w rządzie Państwa Kościelnego. Dotychczasowy sekretarz stanu Lorenzo Magalotti został „oddalony poprzez awans” do Ferrary, gdzie objął stanowisko biskupa. Do Kolegium Kardynałów Urban VIII powołał natomiast młodszego brata Francesco, Antonio Barberiniego. Do nominacji tej doszło mimo protestów Francesca, który obawiał się osłabienia swej pozycji. Na jego wyraźne żądanie Antonio nie powierzono początkowo żadnych istotnych funkcji w rządzie, choć hojnie obdarowano go beneficjami. W celu rozładowania napięcia między braćmi Urban VIII często wysyłał Antonio z misjami poza Rzym.
Po oddaleniu Magalottiego Francesco przejął faktyczne kierownictwo polityką Państwa Kościelnego jako pierwszy minister Urbana VIII, choć niemal do końca lat 30. papież najważniejsze decyzje podejmował samodzielnie. Sprawując funkcję superintendenta Francesco zyskał opinię człowieka pracowitego, pobożnego i uczciwego, choć o cholerycznym usposobieniu. Jednocześnie jednak, wskazywano na brak istotnych osiągnięć politycznych z jego strony. Fiaskiem zakończył się forsowany przez niego w latach 1633–1637 projekt utworzenia przymierza obronnego państw włoskich. Prawdziwą katastrofą zakończył się konflikt o księstwo Castro, będące pod władzą dynastii Farnese.