Ekspedycja Lewisa i Clarka wyruszyła na zachód w kwietniu 1805, a wraz z nią nowo narodzony Jean-Baptiste Charbonneau.
Zastanawiające, że Charbonneau – który z pewnością oddał ekspedycji znaczne usługi – był przez Lewisa i Clarka oceniany jako kiepski przewodnik w porównaniu z własną żoną. W raporcie opisane są takie wydarzenia, jak: w maju Charbonneau omal nie utracił swego kanu uratowanego tylko dzięki przytomności i odwadze Sacajawei, podczas gdy on sam „krzyczał z przerażenia”; w czerwcu uciekał w panice przed niedźwiedziem grizzly, którego w końcu zastrzelił inny członek wyprawy; w drodze powrotnej, w kwietniu 1806 r., miał go zrzucić, wraz z siodłem i jukami, najwyraźniej źle okulbaczony koń. Za swoją służbę dla US Army otrzymał wynagrodzenie w wysokości 500 dolarów i 33 centów.
Dalsze losy Po zakończeniu ekspedycji Lewisa i Clarka zatrzymał się przez jakiś czas w St. LouisNie wiadomo, czy towarzyszyła mu Sacajawea, gdzie (prawdopodobnie w roku 1809) oddał swego małego synka na wychowanieNiektóre źródła mówią o adopcji Williamowi Clarkowi, po czym wrócił do swego zajęcia handlarza futer nad górną Missouri.