Możliwe, że osadnicy obawiali się wybrać europejski brzeg z powodu lęku przed Trakami, których udało się spacyfikować dopiero w VI wieku p.n.e.

Pomimo swego położenia Chalkedon należał do przodujących ośrodków handlowych oraz religijnych Starożytnej Grecji. Znajdowało się tam, między innymi, sanktuarium Apolla, w którym przepowiadała przyszłość wyrocznia. thumb|300px|Bitynia jako prowincja cesarstwa rzymskiego w 125 n.e. W roku 74 p.n.e. miasto, wraz z całą Bitynią, znalazło się we władaniu państwa rzymskiego, któremu swoje włości zapisał w testamencie ostatni król Bitynii Nikomedes IV. W tym samym roku pod Chalkedonem rozegrała się bitwa lądowo-morska (Bitwa pod Chalkedonem), w której król Pontu Mitrydates VI Eupator pokonał armię rzymską dowodzoną przez konsula Aureliusza Kottę. Był to epizod wojny rzymsko-pontyjskiej, w której Mitrydates występował jako obrońca interesów wydziedziczonego syna Nikomedesa IV. Ostatecznie jednak wojnę wygrali Rzymianie, którzy rozszerzyli jeszcze swoje włości w Azji Mniejszej.