Cena obronił tytuł w walce z Angle’em na gali Unforgiven i przypiął go w rewanżowym starciu na Survivor Series.

thumb|left|Cena walczący z Edge’em na evencie WWE Na New Year’s Revolution w styczniu 2006 obronił WWE Championship w Elimination Chamber matchu. Tuż po zakończeniu walki Edge wykorzystał walizkę WWE Money in the Bank, dwukrotnie wykonał Spear na Cenie i przypiął mistrza, zdobywając WWE Championship. Cena odzyskał tytuł trzy tygodnie później na Royal Rumble. Po gali Cena rozpoczął rywalizację z Triple H, którego pokonał na WrestleManii 22. Negatywne reakcje publiczności na Cenę nasiliły się podczas jego feudu z Robem Van Damem; Cena zmierzył się z nim na One Night Stand. Publika zgromadzona na evencie nie szczędziła Cenie negatywnych okrzyków. Tej nocy Van Dam odebrał Cenie mistrzostwo dzięki interwencji Edge’a.

thumb|Cena na Raw w 2006 W lipcu Cena, Edge i Van Dam zmierzyli się w Triple Threat matchu o WWE Championship – starcie wygrał Edge. Cena wznowił swoją rywalizację z nowym mistrzem. Kulminacją feudu był wybrany przez Edge’a Tables, Ladders, and Chairs match na gali Unforgiven;