Historia Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1878 w Stanach Zjednoczonych, na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, przez amerykańskiego chemika Harmona Northropa Morse’a, w reakcji redukcji 4-nitrofenolu cyną w kwasie octowym lodowatym. Jako odkrywcę paracetamolu podaje się również Charlesa Frédérica Gerhardta, który substancję tę odkrył w roku 1852. W 1893 roku paracetamol został znaleziony przez Josepha von Meringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. W 1899 roku dowiedziono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Owe odkrycia w tamtym okresie jednak zignorowano.
mały|Julius Axelrod – jeden z odkrywców przeciwbólowego działania paracetamolu w 1948 i późniejszy zdobywca Nagrody Nobla z 1970 w dziedzinie medycyny
W 1946 roku Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs otrzymał od New York City Department of Health fundusze na badania związane ze środkami przeciwbólowymi. Bernard Brodie i Julius Axelrod zostali wyznaczeni do prowadzenia badań, które miały wyjaśnić, dlaczego zażywanie środków niebędących pochodnymi kwasu acetylosalicylowego wywoływało methemoglobinemię – potencjalnie śmiertelny stan chorobowy, objawiający się upośledzeniem zdolności hemoglobiny do wiązania i przenoszenia tlenu.