Paracetamol, acetaminofen () – organiczny związek chemiczny, hydroksylowa pochodna acetanilidu, stosowany jako lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. W handlu znajduje się od 1955. W Polsce stał się popularny w latach 90. XX wieku, wypierając z rynku aminofenazon, powszechnie wówczas używany lek przeciwgorączkowy.

W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 30–60 minutach maksymalne stężenie we krwi. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 3–5 godzin. Działa przez blokowanie cyklooksygenazy prostaglandynowej (prawdopodobnie COX-3) w ośrodkowym układzie nerwowym, hamując syntezę prostaglandyn, chociaż mechanizm nie został jeszcze do końca wyjaśniony.

Paracetamol stosuje się u osób dorosłych oraz dzieci. Może być podawany doustnie, doodbytniczo oraz dożylnie. Dostępny bez recepty w postaci tabletek, czopków oraz syropów dla dzieci. Wskazaniami do jego podawania są bóle mięśni, stawów, kości, zębów, nerwobóle, bóle pleców, barku i głowy, ból miesiączkowy oraz stany gorączkowe, a także ból po zabiegach stomatologicznych i chirurgicznych.

Substancja ta występuje również w złożonych preparatach przeciwbólowych, na przykład w kombinacji z kodeiną, kofeiną, kwasem acetylosalicylowym, ibuprofenem, difenhydraminą, dekstrometorfanem, fenylefryną, propyfenazonem, tramadolem, czy witaminą C. W połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i opioidowymi środkami przeciwbólowymi paracetamol jest stosowany w leczeniu silniejszych bóli. Nie wolno natomiast łączyć go z izoniazydem, diflunizalem, ryfampicyną i barbituranami. Wykazuje poważne interakcje z większością leków przeciwwirusowych.

U chorych z niewydolnością nerek sprzężony paracetamol kumuluje się we krwi. Podczas metabolizowania tego związku w wątrobie przez cytochrom P450, powstaje w niewielkich ilościach N-acetylo-4-benzochinonoimina (NAPQI) – silny utleniacz, który zaburza gospodarkę wolnorodnikową w tym narządzie, prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia hepatocytów. Leku tego powinni wystrzegać się chorzy z przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby. Ze względu na narastające stężenie NAPQI, niebezpieczne są zwłaszcza duże dawki paracetamolu, zażyte na przykład omyłkowo. U osób regularnie spożywających alkohol istnieje szczególnie duże ryzyko uszkodzenia wątroby (synergiczne działanie toksyczne alkoholu i paracetamolu).

Specyfik ten charakteryzuje się korzystnym profilem działań niepożądanych w porównaniu do leków przeciwbólowych będących pochodnymi pirazolonu; jego wadą jest, że podawany w wysokich dawkach lub przez długi okres może prowadzić do trwałego martwiczego uszkodzenia wątroby. W krajach zachodnich toksyczność paracetamolu jest główną przyczyną ostrej niewydolności wątroby. W Stanach Zjednoczonych (w wolnej sprzedaży od 1955), Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii paracetamol jest najczęściej przedawkowywanym lekiem. Przy prawidłowym zażywaniu jest na ogół dobrze tolerowany i stanowi alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują leków przeciwbólowych z innych grup chemicznych.

Osoby dorosłe nabywające paracetamol w wolnej sprzedaży, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem, nie powinny przekraczać maksymalnej dawki 4 gramów w ciągu 24 godzin (w przypadku obecności czynników ryzyka 2 gramy/dobę) oraz nie powinny stosować go dłużej niż 5 dni.

Paracetamol jest dostępny na rynku pod różnymi nazwami handlowymi, w preparatach prostych (na przykład Acenol, Acetaminophen, Amipar, Apap, Benuron, Codipar, Doliprane, Dolonerv, Efferalgan, Etoran, Gemipar, Grippostad, Hascopar, Panadol, Panaprex, Paracetamol Aurovitas, Paracetamol Polfa-Łódź, Paracetamol Synoptis, Paracetamol Zentiva, Paramax, Scanol, Tabcin) oraz złożonych (między innymi Antidol, Apap Extra, Codipar Plus, Coldrex, Dafalgan, Gripex, Saridon, Panadol Extra, Fervex). W związku z tym pacjenci zażywający więcej niż jeden lek przeciwbólowy powinni skontrolować, które z nich zawierają w swoim składzie paracetamol, i nie powinni przekraczać ani dopuszczalnej dawki jednorazowej, ani dawki dobowej paracetamolu (będącej sumą paracetamolu obecnego w różnych preparatach).

Historia Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1878 w Stanach Zjednoczonych, na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, przez amerykańskiego chemika Harmona Northropa Morse’a, w reakcji redukcji 4-nitrofenolu cyną w kwasie octowym lodowatym. Jako odkrywcę paracetamolu podaje się również Charlesa Frédérica Gerhardta, który substancję tę odkrył w roku 1852. W 1893 roku paracetamol został znaleziony przez Josepha von Meringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. W 1899 roku dowiedziono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Owe odkrycia w tamtym okresie jednak zignorowano.

mały|Julius Axelrod – jeden z odkrywców przeciwbólowego działania paracetamolu w 1948 i późniejszy zdobywca Nagrody Nobla z 1970 w dziedzinie medycyny

W 1946 roku Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs otrzymał od New York City Department of Health fundusze na badania związane ze środkami przeciwbólowymi. Bernard Brodie i Julius Axelrod zostali wyznaczeni do prowadzenia badań, które miały wyjaśnić, dlaczego zażywanie środków niebędących pochodnymi kwasu acetylosalicylowego wywoływało methemoglobinemię – potencjalnie śmiertelny stan chorobowy, objawiający się upośledzeniem zdolności hemoglobiny do wiązania i przenoszenia tlenu. W 1948 Brodie i Axelrod powiązali występowanie methemoglobinemii z przyjmowaniem acetanilidu i stwierdzili, że efekt przeciwbólowy tego leku wynika z działania jego metabolitu: paracetamolu. Stali się rzecznikami stosowania paracetamolu, leku pozbawionego działań ubocznych charakterystycznych dla acetanilidu.

Po raz pierwszy paracetamol został wypuszczony na rynek w 1955 przez McNeil Laboratories, jako lek uśmierzający ból i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą handlową Tylenol Children’s Elixir.

W 1956 roku 500-miligramowe tabletki paracetamolu zostały wprowadzone do sprzedaży w Wielkiej Brytanii, pod nazwą handlową Panadol, przez Frederick Stearns & Co, filię Sterling Drug Inc. Miał on zastąpić preparat APC, zawierający kwas acetylosalicylowy, fenacetynę i kofeinę. Panadol był pierwotnie dostępny tylko na receptę, jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Reklamowano go jako „łagodny dla żołądka”, gdyż inne środki przeciwbólowe dostępne w owym czasie bazowały na aspirynie drażniącej błonę śluzową żołądka. W czerwcu 1958 roku został wypuszczony na rynek odpowiednik dla dzieci: Panadol Elixir. W 1963 roku paracetamol został wprowadzony do British Pharmacopoeia. Uzyskał znaczną popularność jako środek przeciwbólowy o niewielkiej liczbie działań niepożądanych i interakcji z innymi lekami – przy prawidłowym dawkowaniu niebezpieczeństwo groźnych dla życia powikłań było znikome.

W latach 60. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia o niekorzystnych skutkach zażywania paracetamolu. W 1966 po raz pierwszy odnotowano ciężkie uszkodzenie wątroby po przedawkowaniu paracetamolu.

Spożycie paracetamolu systematycznie rosło na świecie. W krajach półkuli północnej pomiędzy 1978 a 1988 wzrosło pięciokrotnie, na przełomie lat 1994 i 1995 osiągając w niektórych krajach rozwiniętych poziom ponad 20 g/osobę/rok (w Wielkiej Brytanii, Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Australii, Nowej Zelandii poniżej 8 g/osobę/rok). W Belgii, liczącej 10 milionów mieszkańców, sprzedaje się rocznie w aptekach średnio 18,3 miliona opakowań paracetamolu. W Polsce paracetamol należy do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwbólowych.

Struktura i reaktywność Paracetamol zbudowany jest z pierścienia benzenowego podstawionego jedną grupą hydroksylową (-OH) i jedną acetylowaną grupą aminową (acetamidową) w układzie 1,4 (para). Jest to układ silnie sprzężony (patrz: dieny sprzężone), w którym delokalizacji ulega wolna para elektronowa tlenu hydroksylowego, chmura elektronowa π pierścienia, wolna para elektronowa azotu oraz elektrony grupy karbonylowej.

Obecność dwóch podstawników aktywujących sprawia, że pierścień benzenowy paracetamolu jest bardzo reaktywny w kierunku aromatycznej substytucji elektrofilowej. Oba podstawniki kierują w pozycje orto i para, co sprawia, że zaktywowane są wszystkie pozycje pierścienia. Podstawnik acetamidowy w pozycji para zwiększa kwasowość grupy hydroksylowej wskutek delokalizacji ładunku anionu fenoksylowego (pKa = 9,5 w porównaniu do pKa = 10,0 dla fenolu niepodstawionego).

Synteza Początkowo w przemyśle stosowana była synteza, w której substratem wyjściowym do produkcji paracetamolu był fenol, który poddawano nitrowaniu za pomocą azotanu sodu w obecności kwasu siarkowego. W wyniku reakcji powstaje mieszanina zawierająca głównie p-nitrofenol i o-nitrofenol. Izomer para zostaje oddzielony od orto poprzez destylację frakcyjną:

centruj|thumb|Reakcja przekształcenia fenolu do nitrofenolu

Następnie wyizolowany p-nitrofenol jest redukowany do p-aminofenolu, np. przy użyciu borowodorku sodu:

centruj|thumb|Redukcja nitrofenolu do aminofenolu

W ostatnim etapie syntezy p-aminofenol zostaje poddany acetylowaniu do N-acetylo-p-aminofenolu bezwodnikiem octowym w wodzie:

centruj|thumb|Acylowanie aminofenolu do paracetamolu

W latach 60. XX w. opatentowano modyfikację tej syntezy polegającą na otrzymywaniu w procesie elektrochemicznym paracetamolu wprost z p-nitrofenolu z pominięciem etapu redukcji do aminofenolu. W latach 70. XX w. zastąpiono syntezę nitrobenzenu z toluenu otrzymywaniem go z chlorobenzenu. Współcześnie istnieje wiele dróg syntezy paracetamolu i wciąż trwają badania nad znalezieniem nowych, bardziej ekonomicznych i omijających patenty największych producentów.

Farmakokinetyka Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Dostępność biologiczna wynosi około 80%. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30–60 minutach. W około 25% wiąże się z białkami osocza, przy czym zwiększa się ono w miarę zwiększania dawki. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych. Czas półtrwania T0,5 wynosi 3–4 godziny. Jest metabolizowany w wątrobie, wywołuje tam indukcję enzymów mikrosomalnych.

Wydalany jest z moczem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów oraz po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym, a także produktów utleniania. Mniej niż 5% opuszcza organizm w postaci niezmienionej. W przypadku zaburzonej funkcji nerek dochodzi do kumulowania się sprzężonych metabolitów.

W moczu osób, które zażyły terapeutyczne dawki paracetamolu, stwierdzono obecność: wolnego paracetamolu siarczanu paracetamolu siarczanu 3-hydroksy-paracetamolu siarczanu 3-metoksy-paracetamolu glukuronianu paracetamolu glukuronianu 3-metoksy-paracetamolu sprzężenia paracetamolu z cysteiną (w pozycji meta) sprzężenia paracetamolu z kwasem merkapturowym (w pozycji meta). Te same związki były także obecne w moczu osób, które zażyły toksyczne dawki paracetamolu, ale w innych proporcjach – zanotowano wyraźny wzrost udziału sprzężenia paracetamolu z cysteiną oraz kwasem merkapturowym i nie odkryto innych, nowych metabolitów.

Mechanizm działania mały|Model czaszowy paracetamolu. Czarny kolor symbolizuje atomy węgla, biały – wodór, czerwony – tlen, niebieski – azot Paracetamol działa głównie przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, a także wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne, lecz nie znosi objawów stanu zapalnego ani nie osłabia funkcji płytek krwi i charakteryzuje się niskim ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych w porównaniu do aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Mechanizm działania w dalszym ciągu nie został ostatecznie wyjaśniony, pomimo że paracetamol już od ponad pół wieku jest stosowany w lecznictwie.