Kampus Pierwsze wykłady odbyły się w 1856 w Academic Hall, w budynku przy 17th Street i Washington Avenue, w dolnym St. Louis. W 1892 rozwój uczelni przyczynił się do decyzji o zmianie siedziby. Rada uczelni w składzie Robert S. Brookings, Henry Ware Eliot i William Huse znalazła nowe, 103-akrowe miejsce przy Forest Park, na obrzeżach miasta St. Louis. Kamień węgielny pierwszego budynku, Busch Hall, został położony 20 października 1900. Wkrótce zaczęły powstawać nowe budynki. By rozwiązać problemy finansowe, nowe pomieszczenia były dzierżawione jako Louisiana Purchase Exposition, na wystawie światowej EXPO 1904. Życie studenckie rozpoczęło się zaraz po zakończeniu wystawy w styczniu 1905.
Miasteczko uniwersyteckie było miejscem trzech prezydenckich debat w październiku 1992, 17 października 2000 oraz 8 października 2004. W lecie 2002 sala 300 Brookings Hall została przekształcona w Centrum Kontroli Misji Steve Fossetta – szóstej i zakończonej pomyślnie próby okrążenia Ziemi balonem Duch Wolności.
Miasteczka uniwersyteckie Kampus Danforth thumb|255px|Brookings Hall
Miasteczko Danforth położone jest na 169 akrach w zachodniej części Parku Forest i częściowo w granicach miasta St. Louis. Część miasteczka uniwersyteckiego należy do administracji miasta Clayton.