Budowa IL-18 została po raz pierwszy uzyskana w 1995 roku w Japonii z surowicy krwi i ekstraktów wątroby myszy, które zakażano bakteriami Propionibacterium acnes i stymulowano LPS. W rezultacie otrzymano pojedynczy łańcuch peptydowy o masie cząsteczkowej równej 18 kDa, który nie był tożsamy z żadnym znanym wówczas białkiem. Forma prekursorowa IL-18 składa się ze 192 aminokwasów, natomiast forma dojrzała biologicznie – ze 157 aminokwasów. Sekwencja aminokwasów ludzkiej IL-18 jest w 65% homologiczna z IL-18 u myszy. Pod względem strukturalnym IL-18 wykazuje znaczne podobieństwo do IL-1β, w związku z czym obie te cytokiny dzielą niektóre wspólne mechanizmy (na przykład te same enzymy konwertujące formę prekursorową do formy aktywnej biologicznie).