Gen Gen IL-18 znajduje się na dłuższym ramieniu chromosomu 11 (11q22.2-q22.3). mRNA IL-18 wykazuje konstytutywną ekspresję w wielu typach komórek, w przeciwieństwie do większości innych cytokin (np. IL-12, p40, IL-1β), których mRNA nie wykazuje zazwyczaj ekspresji w warunkach normalnych, lecz dopiero po odpowiedniej stymulacji. Konstytutywna ekspresja mRNA IL-18 wynika po części ze szczególnej struktury i właściwości jej genu. Zazwyczaj geny cytokin posiadają na tyle dużo kopii elementów destabilizujących RNA, że okres półtrwania, w którym ich mRNA może zadziałać, jest krótki. Natomiast gen IL-18 albo w ogóle ich nie posiada, albo posiada tylko jeden element destabilizujący RNA, co najprawdopodobniej podtrzymuje niezwykle stabilną ekspresję mRNA IL-18. Ekspresja dwóch promotorów genu IL-18 zwiększa się pod wpływem bezpośredniej stymulacji przez produkty mikroorganizmów, takie jak LPS, lub przez IFNα, IFNβ i IFNγ, co prowadzi do zwiększenia ekspresji całego genu.