Przede wszystkim było ono znacznie okrojone i miało szereg ognisk zapalnych z tendencjami odśrodkowymi. W połowie III wiek p.n.e., jeszcze za panowania poprzedników Antiocha III, odłączyła się od Seleucydów Baktria pod przewodnictwem satrapy Diodotosa, który ogłosił się królem. Nieco później, najprawdopodobniej po 239 r. p.n.e., scytyjskie plemię Parnów pod przewodnictwem Arsakesa, opanowało Partię i Hyrkanię, dając tym samym początek państwu, które w przyszłości, wespół z Rzymianami, miało walnie przyczynić się do upadku państwa Seleucydów. W Azji Mniejszej natomiast panował chaos – była ona wyniszczona najazdami celtyckich Galatów i ich wojnami z Attalidami z Pergamonu, a oprócz tego z ramienia Seleucydów (Seleukosa II i III) dość samodzielnie władał tam Achajos – wspomniany już krewniak Antiocha III. Seleucydzi nigdy w zasadzie nie dzierżyli całego półwyspu anatolijskiego, kontrolując jedynie jego południową i południowo-zachodnią część.