Odrębny problem stanowiły Celesyria (Syria południowa), Fenicja i Palestyna, będące pod wpływami Ptolemeuszy z Egiptu, do których spadkobiercy Seleukosa Nikatora zawsze mieli pretensje. W tak skomplikowanym układzie Antioch III, tuż po objęciu tronu miał przed sobą do zrealizowania bardzo trudne zadania, o fundamentalnym znaczeniu niemal dla dalszego istnienia swojego królestwa, nie mówiąc już o utrzymaniu liczącej się pozycji na arenie międzynarodowej. Ponadto nowy władca musiał uporać się jeszcze z trudnościami wśród najbliższego otoczenia i rozprawić się z ambicjami niektórych ministrów, chcących uchwycić faktyczną władzę w państwie.
Trudne początki. IV wojna syryjska. Poskromienie buntowników thumb|right|250px|Srebrna moneta Antiocha III. Niedługo po rozpoczęciu rządów Antioch poślubił w r. 222 p.n.e. Laodikę III, córkę Mitrydatesa II, króla Pontu, zapewniając tym samym sobie sprzymierzeńca w tej krainie. Było to udane i trwałe małżeństwo – z Laodiką miał siedmioro lub ośmioro dzieci, m.in.