Gdy Agapit zmarł, cesarz zabiegał aby nowym papieżem został przychylny mu Wigiliusz. Jednak gdy na Stolicę Piotrową wybrano Sylweriusza, który przysiągł wierność Witigesowi, cesarz zażądał aresztowania papieża, zarzucając mu sprzjanie Gotom. Po zajęciu Rzymu, Sylweriusz został zmuszony do rezygnacji z papiestwa, a jego następcą został Wigliusz. Aby doprowadzić do zbliżenia z monofizytami, Justynian postanowił zjednoczyć zwaśnione strony przeciwko nestorianom i w tym celu przygotował edykt potępiający Trzy Rozdziały. Dekret zyskał poparcie na Wschodzie, jednak na Zachodzie stanowczo się temu sprzeciwiono, a Wigiliusz (dotychczas sprzyjający cesarzowi) uznał monofizytyzm za herezję. Doprowadziło to do tego, że w 545 roku papież został aresztowany i przewieziony do Konstantynopola. 11 kwietnia 548 roku Wigiliusz zgodził się potępić Trzy Rozdziały, jednak nie przyniosło to oczekiwanego skutku, gdyż opór zachodnich biskupów był zbyt mocny. W wyniku przedłużającego się impasu Justynian zwołał II sobór konstantynopolitański, który potępił Trzy Rozdziały, a także złożył papieża z urzędu. Wigiliusz pod presją cesarza i decyzji soboru przychylił się do postulatu 23 lutego 554 roku. Mimo wysiłków, cesarzowi nie udało się osiągnąć porozumienia religijnego, gdyż obie strony uznały kompromis za niezadowalający.