Po okresie dzieciństwa spędzonym w miejscu urodzenia wstąpił do zakonu franciszkanów, którego generałem był wtedy jego stryj Francesco della Rovere, ostatecznie jednak nie złożył ślubów zakonnych. Rozpoczął studia prawnicze w Perugii. Kiedy stryj został papieżem, przyjmując imię Sykstus IV (1471–1484) Giuliano zaczął szybko awansować w hierarchii kościelnej. Sprawował wiele urzędów kościelnych; był m.in.: biskupem Carpentras (1471–1472), biskupem Lozanny (1472–1476), biskupem Katanii (1473–1474), Awinionu (1474–1503; od 1475 arcybiskupem), biskupem Coutances (1476–1477), biskupem Viviers (1477–1478), biskupem Mende (1478–1483), biskupem Bolonii (1483–1502), biskupem Lodeve (1488–1489), biskupem Savony (1499–1502), biskupem Vercelli (1502–1503).
W 1472 otrzymał (jako komendatariusz) opactwo Grottaferrata w diecezji tuskulańskiej. W latach 1473–1486 był opatem Gorze w Lotaryngii. W latach 1471–1479 był kardynałem prezbiterem z tytułem św. Piotra w Okowach, 1479–1483 kardynałem biskupem Sabiny i 1483–1503 kardynałem biskupem Ostia e Velletri. W latach 1476–1503 sprawował funkcję legata w Awinionie. W latach 1480–1482 pełnił funkcję legata we Francji, gdzie był rozjemcą pomiędzy arcyksięciem Maksymilianem I a królem Ludwikiem XI. Ponadto w 1479 sprawował funkcję kamerlinga Świętego Kolegium Kardynalskiego.