W czasach gdy della Rovere był jednym z bardziej wpływowych kardynałów, za jego protekcją wybrano papieża Innocentego VIII. Był zagorzałym wrogiem Aleksandra VI, po którego elekcji uciekł do Francji i ukrywał się niemal przez cały czas jego pontyfikatu.

Wybór na papieża Po śmierci Aleksandra VI nie został wybrany della Rovere, lecz Pius III, który po 26 dniach pontyfikatu zmarł. Drugie konklawe z 1503 obradowało zaledwie jeden dzień, po którym wybrało kardynała Giuliano della Rovere nowym papieżem. Juliusz II zapewnił sobie elekcję dzięki symonii, którą następnie surowo potępiałJan Wierusz-Kowalski Poczet papieży, KAW Warszawa 1986, s.134..

Pontyfikat Juliusz II dążył do poszerzenia i umocnienia granic Państwa Kościelnego, osłabionego pod rządami Borgiów. Po śmierci zagrażającego mu Cezara Borgii, papież przystąpił do prób odbicia Romanii. Dzięki sojuszowi z Niemcami i Francją udało mu się osiągnąć ten cel niemal całkowicie w 1504 (nie odzyskał jedynie Faenzy i Rimini). Dwa lata później zajął Perugię i Bolonię, a w marcu 1509 przyłączył się do antyweneckiej koalicji, Ligi z Cambrai. W kwietniu Juliusz nałożył na Wenecję ekskomunikę, a w maju ją sobie podporządkował – nie chciał jednak nadmiernie jej osłabiać, w perspektywie ewentualnej wojny z Turkami.