31 lipca 1901 roku wyruszył na pokładzie statku „Discovery” na Antarktydę. Podczas wyprawy był odpowiedzialny za badania wody morskiej i prowadził gazetę ekspedycji „South Polar Times”. W listopadzie 1902 roku towarzyszył Scottowi i Edwardowi Wilsonowi (1872–1912) w pierwszej wyprawie na saniach w głąb lądu – przez Lodowiec Szelfowy Rossa w kierunku bieguna południowego. Wyprawa osiągnęła wysokość 82°17′S – wówczas był to najdalej na południe wysunięty punkt, do którego dotarł człowiek. W drodze powrotnej cierpiał na szkorbut i w marcu 1903 roku został – wbrew swojej woli – odesłany do domu.
Po powrocie do domu ożenił się z Emily Dorman (1868–1936), z którą miał trójkę dzieci: Raymonda, Cecily i Edwarda. Para zamieszkała w Edynburgu. W 1904 roku Shackleton objął funkcję sekretarza Royal Scottish Geographical Society. W 1906 roku bez powodzenia kandydował w wyborach parlamentarnych z ramienia Liberal Unionist Party. Następnie został osobistym asystentem Williama Beardmore’a (1856–1936), przemysłowca i założyciela William Beardmore and Company.