Rola jednego z czarnych charakterów, podstępnej kobiety Trujący Bluszcz w czwartym i ostatnim z pierwszej serii filmów o Batmanie Batman i Robin (Batman & Robin, 1997) w reżyserii Joela Schumachera przyniosła jej nominację do Złotej Maliny dla najgorszej aktorki drugoplanowej. Za postać Emmy Peel w komedii przygodowej fantastycznonaukowej Jeremiaha S. Chechika Rewolwer i melonik (The Avengers, 1998) zdobyła dwie nominacje do Złotej Maliny w kategorii „Najgorsza aktorka” i „Najgorsza ekranowa para” z Ralphem Fiennesem. Zagrała u boku Seana Penna i Samanthy Morton w komediodramacie muzycznym Woody’ego Allena Słodki drań (Sweet and Lowdown, 1999). W 2003 została uhonorowana Złotym Globem dla najlepszej aktorki w miniserialu lub filmie telewizyjnym za rolę Debby Miller, która wraz ze swoją przyjaciółką (Juliette Lewis) szuka miłości, w dramacie HBO Histeryczna ślepota (Hysterical Blindness, 2002) w reżyserii Miry Nair. Dużą popularność przyniosła jej kreacja Beatrix Kiddo w obu częściach filmu Quentina Tarantino Kill Bill (2003, 2004).
Zasiadała w jury konkursu głównego na 64. MFF w Cannes (2011). Przewodniczyła obradom jury sekcji „Un Certain Regard” na 70. MFF w Cannes (2017).
W 2015 powstała piosenka zespołu Fall Out Boy pt. „Uma Thurman”.