W 1798 w imieniu Heleny, babka wystąpiła do Fryderyka Franciszka I (1756–1837), wielkiego księcia Meklemburgii-Schwerinu, aby ustalić warunki przyszłego zamążpójścia wnuczki. Uznano, że mężem wielkiej księżniczki zostanie Fryderyk Ludwik (1778–1819), dziedziczny wielki książę, najstarszy syn Fryderyka Franciszka i Ludwiki Altenburskiej (1756–1808). Formalne zaręczyny młodzi zawarli 5 maja 1799; pobrali się 23 października tego roku w Petersburgu. Następnie para zamieszkała w Ludwigslust. Helena urodziła swojemu mężowi dwójkę dzieci:
Paweł Fryderyk (1800–1842), wielki książę Meklemburgii-Schwerinu od 1837 ⚭ Aleksandra Hohenzollern (1803–1892), córka Fryderyka Wilhelma III (1770–1840), króla Prus i Ludwiki Meklemburskiej (1776–1810); Maria Ludwika (1803–1862) ⚭ Jerzy (1796–1853), książę Saksonii-Altenburga, syn Fryderyka (1763–1834) i Karoliny Meklemburskiej (1769–1818).
Jesienią 1803 poważnie zachorowała, w wyniku czego zmarła 24 września 1803. Została pochowana w wybudowanym specjalnie dla niej mauzoleum.
Helena pozostawiła po sobie liczne listy, pisane do krewnych. Najwięcej korespondowała z siostrami, zwłaszcza Aleksandrą, jednak ta część spuścizny zaginęła.