W 1846 Domeyko opuścił Coquimbo, lecz rząd Chile zatrzymał go nalegając, by wziął udział w reformie uniwersytetu. Drugim powodem odłożenia wyjazdu była chęć obejrzenia wybuchu wulkanu Antuco, który właśnie wznowił swą działalność. Przebywając w Santiago Domeyko objął stanowisko profesora chemii prowadzącego wykłady z chemii, fizyki i mineralogii. W 1848 kongres (parlament) chilijski przyznał mu z własnej inicjatywy jednogłośnie obywatelstwo chilijskie. Niepokojony wieściami o rzezi galicyjskiej i Wiośnie Ludów Domeyko rozważał powrót do kraju, lecz odwiodło go od tego małżeństwo z Enriquette de Sotomayor. Mimo znacznej różnicy wieku (48 i 15 lat) małżeństwo okazało się bardzo udane.
Z pracą badawczą i dydaktyczną łączyło się opracowywanie podręczników. Najważniejsze z nich, to Tratado de ensayes… (Traktat o probiernictwie) oraz podręcznik mineralogii, z rozszerzonymi informacjami o minerałach Chile: Elementos de mineralogia o del conocimiento de las especies minerale en jeneral i en particular de las de Chile. Znalazły się w nim także nowe minerały, po raz pierwszy opisane przez Domeykę, m.in. arketyt, amiolit i domeykit (nazwa pochodzi od jego nazwiska, a nadana została przez niemieckiego mineraloga Wilhelma Rittera von Haidingera). Opisał też dokładniej własności znanych wcześniej minerałów.