Od XIV wieku na terenie Odessy istniała tatarska warownia Chadżybej podległa Chanatowi Krymskiemu. W wyniku podbojów litewskich pod koniec XIV w., od 1392 r. do końca lat 40. XV w. terytorium między Dniestrem i Dnieprem pozostawało pod władzą Wielkiego Księstwa Litewskiego pozostającego w unii z Polską. Witold Kiejstutowicz zbudował na brzegu Morza Czarnego fortyfikacje, między innymi rozbudował twierdzę Chadżybej, ulokowaną dokładnie w miejscu dzisiejszej Odessy. Według Jana Długosza, w 1415 r. Władysław Jagiełło wysłał kilka statków z pszenicą z portu „Kaczybueiow”Jan Długosz, Historiae Polonicae, p 367.. W 1442 roku król Władysław III Warneńczyk nadał Chadżybej w dożywocie kasztelanowi i staroście kamienieckiemu Teodorykowi z Buczacza.
Po okresie przynależności do Litwy, w 1529 r. twierdza znalazła się w osmańskim regionie Jedysan (tur. Yeni Dünya, czyli Nowy Świat). Pozostała turecka aż do końca XVIII wieku.