W 1253 roku miasto zostało przyłączone do Marchii Brandenburskiej, a w 1319 ponownie do Królestwa Czech. W 1346 r. w ramach przeciwdziałania okolicznemu rozbojowi, Budziszyn połączył siły z innymi grodami, przystępując do tzw. Związku Sześciu Miast Górnołużyckich (rozwiązany w 1815 r.). W wyniku ucisku plebsu miejskiego przez bogaty patrycjat w latach 1400 i 1405–1408 doszło w Budziszynie do powstania rzemieślników, które zostało krwawo stłumione (stracono 14 przywódców powstania). Miasto było oblegane przez wojska husytów w 1429 r. i w 1431 r. mały|upright=1.1|Oblężenie Budziszyna w 1620 roku W 1469 r. Budziszyn przeszedł pod panowanie węgierskie. Król Maciej Korwin zadbał o wzmocnienie zamku i fortyfikacji miejskich ze względu na bliską granicę z Czechami i niebezpieczeństwo ataku z ich strony. W 1490 r. Budziszyn powrócił pod panowanie czeskie.
W okresie reformacji założono w 1524 r. kościół protestancki, a miejscową katedrę zamieniono na kościół dwuwyznaniowy. W 1547 r. cesarz odebrał Budziszynowi przywileje miejskie. Podczas wojny trzydziestoletniej (1618–48) Budziszyn był kilkakrotnie okupowany i plądrowany. Miasto zostało dodatkowo zniszczone w czasie wielkich pożarów w 1620 i 1634 r.