W 1846 r. nastąpiło otwarcie linii kolejowej Drezno – Budziszyn, a miasto wkroczyło w epokę industrializacji. Dopiero w 1868 r. Budziszyn otrzymał obecną niemiecką nazwę Bautzen (dotąd zwany był przez Niemców Budissin). Trzy lata później znalazł się w granicach zjednoczonych Niemiec. W 1904 i 1906 Niemcy zbudowali w mieście dwa więzienia, w których po 1933 przetrzymywali przeciwników politycznych. W czasie I wojny światowej 11 dzwonów kościelnych i świeckich zostało przetopionych w celach produkcji zbrojeniowej. W 1938 doszło do prześladowań Żydów przez Niemców w ramach ogólnokrajowej nocy kryształowej.
II wojna światowa i okres powojenny mały|upright=1.1|Pomnik polskich i radzieckich żołnierzy poległych w bitwie pod Budziszynem W okresie II wojny światowej naziści zamienili budziszyński zamek na więzienie, w którym przetrzymywano przeciwników systemu i jeńców wojennych. Wśród więzionych w Budziszynie byli m.in. polski pisarz Tadeusz Nowakowski i polski pedagog Teodor Musioł. W miejscowości znajdowała się filia obozu koncentracyjnego Groß-Rosen. W kwietniu 1945 r. miasto zostało ogłoszone twierdzą. O Budziszyn toczyły się ciężkie walki z udziałem m.in. 2. Armii WP. , a Dom Serbski zburzony przez oddziały SS.