Holocaust Orsenigo jako nuncjusz rutynowo odmawiał interwencji w imieniu Żydów i zwykle nie przekazywał raportów rzymskich opisowych lub krytycznych wobec Holocaustu. Rzadkim wyjątkiem był plan nazistowski „przesiedlenia” Żydów poślubionych chrześcijanom, chociaż Phayer twierdzi, że jego troska dotyczyła przede wszystkim ich katolickich małżonków. Według Phayera, „gdy nuncjusz był kierowany przez Stolicę Apostolską w celu omówienia incydentów dotyczących żydowskich ofiar z nazistowskimi urzędnikami, zrobił to nieśmiało i z zakłopotaniem”.
W 1941 r. skontaktował się z Orsenigiem Kurt Gerstein, protestancki oficer SS, który osobiście był świadkiem eksterminacji Żydów i chciał powiadomić Watykan. Poinformowany o celu wizyty Gersteina Orsenigo odmówił spotkania z nim. Przesłanie Gersteina zostało ostatecznie wysłane do Watykanu przez biskupa pomocniczego Berlina, a nie przez biuro nuncjusza, gdzie informacja dotarła do „ślepego zaułka”.