W okresie od 1806 do 1813 roku Śrem wrócił do Polski, należał do Księstwa Warszawskiego, po tym czasie do 1815 roku miasto okupowały wojska rosyjskie. Po kongresie wiedeńskim Śrem należał do Prus jako miasto powiatowe Wielkiego Księstwa Poznańskiego. Pod zaborem pruskim wprowadzono niemiecką nazwę miasta Schrimm. Miasto było brane pod uwagę w kwestii budowy twierdzy, jednakże opinia gen. Karla von Grolmana zaważyła o tym, że twierdza została zbudowana w Poznaniu.
W 1827 roku rozpoczęła się przebudowa miasta, drewniane domy, których liczba wynosiła 210, przebudowano na murowane, a także wybudowano 20 nowych, uregulowano Wartę, przeniesiono landrata śremskiego z Kórnika do Śremu, połączono przedmieścia z centrum, powstały nowe ulice, zbudowano drewniany, zwodzony most, powstał murowany ratusz, który istnieje do dziś.
Gmina żydowska wybudowała bożnicę, a także w 1836 roku murowany cheder. Żydzi mocą zarządzeń państwowych otrzymali prawa obywatelskie i nie musieli mieszkać w osobnej dzielnicy miasta.
W 1831 roku w mieście wybuchła epidemia cholery, w podzięce za zakończenie epidemii na rynku wystawiono figurę Matki Boskiej z Dzieciątkiem.