Po śmierci Zygmunta Luksemburskiego w 1437 Mikołaj zaangażował się w przekonanie władców niemieckich do poparcia papieża w sporze z antypapieżem Feliksem V. Jego starania doprowadziły do podpisania w 1448 roku konkordatu wiedeńskiego. 20 grudnia 1448 roku został kreowany kardynałem prezbiterem i otrzymał kościół tytularny św. Piotra w Okowach. 23 marca 1450 roku został wybrany biskupem Brixen, a 24 kwietnia przyjął sakrę. Zanim objął zarządzanie diecezją, Mikołaj V nakazał Kuzańczykowi misję w Niemczech jako szafarza łaski odpustowej, bowiem papież ogłosił 1450 rokiem jubileuszowym. Udał się do Salzburga, Bawarii, Saksonii, Niderlandów, Trewiru i Kolonii, zwołując w tym czasie 12 lokalnych synodów. Jego zadaniami podczas misji były m.in.: zakaz konkubinatu i symonii, dopilnowanie godnego odprawiania liturgii oraz przestrzeganie reguł zakonnych przez mnichów. Często wygłaszał kazania, co ówcześnie nie było spotykaną praktyką pośród książąt Kościoła. Misja nie zakończyła się sukcesem, bowiem w wielu miejscach był przyjmowany z oporem i wrogością.