Podobne normy usiłował wprowadzić we własnej diecezji, którą objął 7 kwietnia 1452 roku. Kiedy przybył do Brixen okazało się, że kapituła wybrała Leonharda Wiesmayera, bratanka Fryderyka III. Mimo konfliktu obie strony porozumiały się, a Mikołaj rozpoczął reformę diecezji. Usiłował także uniezależnić biskupstwo od władzy świeckiej arcyksięcia Zygmunta Habsburga. W 1457 roku napięta sytuacja doprowadziła do zerwania pertraktacji przez Mikołaja, który w obawie przed spiskiem uciekł z opactwa Wilten do zamku Andraz. Rok później wyruszył do Rzymu aby spotkać się ze swoim przyjacielem Piusem II. Przebywając tam napisał dzieło „O powszechnej reformie Kościoła” (), które było projektem reformy Kurii. W drodze powrotnej zatrzymał się w Bruneck, które wkrótce zostało zaatakowane przez Zygmunta. Arcyksiążę zmusił biskupa do ustępstw, które Kuzańczyk potem odwołał, argumentując że były złożone pod przymusem. Papież postanowił ekskomunikować Habsburga, jednak mimo tego Mikołaj nie powrócił już do swojej diecezji.