Kiedy w 1459 roku Pius II wyruszył na kongres w Mantui, powierzył Mikołajowi pełnienie funkcji wikariusza generalnego Państwa Kościelnego. Z uwagi na niepowodzenia reformatorskie i rozczarowanie postępowaniem papieża i kardynałów zaczął wycofywać się z aktywności kościelnej. W 1463 roku zaangażował się w połączenie kilku szpitali w Orvieto w jeden szpital katedralny, co jednak spotkało się ze zdecydowanym sprzeciwem rady miasta. Podobny szpital powstał w rodzinnym mieście Kues, na którego budowę Mikołaj przeznaczył majątek po ojcu, zmarłym w 1456 roku. Szpital ostatecznie powstał, a jego pierwszym rektorem został w 1464 roku krewny Kuzańczyka – Jan Römer von Briedel. Oprócz szpitala, założył także bibliotekę. Kiedy Pius II wezwał go do uczestnictwa w krucjacie przeciwko Turkom, Mikołaj wyruszył do Ankony. Po drodze zatrzymał się w Todi, gdzie zmarł 11 sierpnia 1464 roku. Został pochowany w Rzymie, lecz jego serce przeniesiono do Kuzy.