Brał udział w trzech konklawe: 1655, 1667 i 1669-1670, gdzie był poważnym kandydatem na papieża. Jednak, wobec sprzeciwu Francji, nie został wybrany. Na konklawe 1676, 21 września, został wybrany na papieża, przyjął imię Innocentego XI i został intronizowany 4 października 1676 w bazylice watykańskiej.
Pontyfikat Jako papież zdecydowanie sprzeciwiał się praktykom nepotyzmu i symonii w Państwie Papieskim. Wydane przez niego regulacje prawne w tej kwestii zostały jednak zarzucone przez następców. Dbał o pogłębianie życia religijnego wiernych. Zwracał uwagę na głoszenie kazań i katechizację. Wydał dekrety o częstym przyjmowaniu Komunii, o przystępowaniu do spowiedzi, a także w sprawach moralności, które uważane były za zbyt surowe i budziły opór. Papież zakazał bowiem hazardu, kobietom zabronił noszenia sukien z głęboko wyciętymi dekoltami, przeciwstawiał się modzie francuskiej, a nawet zabawom w karnawale. Uzdrowił także finanse papieskie, dzięki ograniczeniu pensji duchownych, a także zmniejszając liczbę urzędów.