W 53 p.n.e. namiestnik Syrii Marek Krassus rozpoczął wielką wyprawę przeciwko Partom. Armia rzymska przekroczyła Eufrat, lecz została rozbita w bitwie pod Carrhae. Krassus zginął, a klęska doprowadziła do poważnego kryzysu. W 40 p.n.e. Partowie pod wodzą Pakorusa I ponownie wkroczyli do Syrii. Po pokonaniu rzymskiego namiestnika Decidiusa Saxi zajęli Antiochię, a znaczna część Syrii i Fenicji znalazła się przejściowo pod ich kontrolą. Rzymianie odzyskali prowincję w następnych latach, a w 38 p.n.e. Pakorus został pokonany i zabity.
Okres cesarstwa rzymskiego mały|Plan Antiochii, stolicy Syrii w czasach Cesarstwa Rzymskiego Po zwycięstwie Oktawiana i utworzeniu Cesarstwa Rzymskiego Syria stała się jedną z najważniejszych prowincji.
Ze względu na jej strategiczne położenie zarządzał nią legat cesarski rangi konsularnej. W pierwszych dekadach cesarstwa namiestnik Syrii dysponował zazwyczaj czterema legionami, co czyniło go jednym z najpotężniejszych urzędników w świecie rzymskim.
W okresie panowania Augusta i jego następców Rzym stopniowo likwidował niezależność lokalnych protektoratów. W 72 do prowincji przyłączono Kommagene, której król Antioch IV został pozbawiony władzy przez cesarza Wespazjana.