Te wczesnochrześcijańskie wspólnoty były zasilane w IV i V wieku przez deportacje współwyznawców z terenów cesarstwa rzymskiegoCulture and customs of Iran, s. 61. Pomimo tego Kościół perski był prześladowany, zwłaszcza za panowania Szapura II, przez zaratusztriańską większość oskarżającą o sprzyjanie RzymowiFoster, ss. 26-27. Rozrósł się znacząco za Sasanidów, jednak prześladowania doprowadziły do odłączenia się od innych Kościołów chrześcijańskich w 424 roku.

Schizma nestoriańska doprowadziła do dalszych migracji chrześcijan na tereny państwa perskiego – tamtejszy Kościół zaczął sprzyjać nestorianom, do czego zachęcała zaratusztriańska klasa rządząca. Przez kilka następnych dziesięcioleci jego doktryna stawała się coraz bardziej nestoriańska, powiększając rozłam między chrześcijaństwem rzymskim a nestorianami. W 486 roku metropolita Nisibisu Barsauma publicznie zaakceptował Nestoriuszowego mentora, Teodora z Mopsuestii jako autorytet duchowy. W 489 roku mezopotamska szkoła edeska została zamknięta przez cesarza Zenona za wykładanie nauk potępionych soborem efeskim i chalcedońskim – teologowie z nią związani przenieśli się ponownie do Nisibisu, a wraz z nimi ruszyła kolejna fala emigrantów.