Dla wielu cząsteczek, zwłaszcza tych zawierających wolne pary elektronowe, za pomocą których molekuła może związać się z powierzchnią, został opisany zupełnie inny mechanizm powstania wzmocnienia, w którym nie biorą udziału powierzchniowe plazmony. Zakłada się, że wzmocnienie pochodzące od mechanizmu chemicznego pochodzi od pośredniego stanu tworzonego poprzez wiązanie substancji zaadsorbowanej z metalem. Orbitale molekularne takiej substancji zostają poszerzone przez interakcje z elektronami pasma przewodnictwa metalu.
Campion odnotował bezpośredni dowód doświadczalny na istnienie mechanizmu chemicznego. Zauważył, że trudno jest obserwować przeniesienie ładunku z powodu występującego równolegle efektu elektromagnetycznego, który należało również brać pod uwagę. Ten problem rozwiązano wykonując pomiar na atomowo płaskiej, gładkiej powierzchni pojedynczego kryształu, gdzie efekty elektromagnetyczne były słabe i łatwo opisywalne. Badania dotyczyły pomiarów SERS bezwodnika piromelitowego (PMDA) na powierzchni miedzi(III).