Wybór na papieża Po śmierci Innocentego VIII, na konklawe w 1492 zebrało się 23 kardynałów, z których faworytami byli Rodrigo Borgia i Giuliano della Rovere. Obaj kandydaci jawnie uciekali się do łapownictwa, by zasiąść na Tronie Piotrowym. Francuski król Karol VIII Walezjusz, forsując kandydaturę kardynała della Rovere, zdeponował 200 tys. dukatów w banku rzymskim i kolejne 100 tys. w Genui. Dzięki swojej przebiegłości, Rodrigo Borgia zdołał przekupić część kardynałów, m.in.: Colonnę, Orsiniego, Savellego, Sclafenatiego i Michiela, nadając im liczne beneficja. Ponadto kardynał Ascanio Sforza otrzymał od przyszłego Aleksandra VI okazały zamek i tytuł wicekanclerza Kościoła rzymskiego. Działania te zaowocowały elekcją 11 sierpnia 1492.
Pontyfikat Główną sferą działań większości papieży renesansu było wzmocnienie świeckiej władzy papieży i Państwa Kościelnego, walka o duchową i polityczną niezależność papiestwa i Kościoła od potęg świeckich oraz odnowa administracyjnych struktur kościelnych. Aleksander VI m.in. dzięki nadaniu licznych beneficjów opanował istniejącą w Państwie Kościelnym samowolę lokalnych możnowładców i całkowicie zreorganizował jego administrację.