Ta typowa dla renesansowych władców polityka centralizacji państwa wzbudziła opór lokalnych notabli, którzy zwrócili się o pomoc przeciw Aleksandrowi do wrogiej Kościołowi Francji – królowie tego państwa, zwłaszcza w czasach niedawnej niewoli awiniońskiej, od dawna dążyli do podporządkowania sobie papiestwa i spraw kościelnych (gallikanizm). Celom tym służyły także nadane jego dzieciom beneficja. W 1492 Cezar Borgia został biskupem Walencji. Rok później ojciec kreował go kardynałem, wraz z Alessandrem Farnese. Papież zabiegał także o wzmacniające jego wpływy we Włoszech małżeństwa swoich dzieci (zwłaszcza Lukrecji) z najpotężniejszymi rodami Włoch i Hiszpanii. Częściowo zostało to przerwane w 1497 śmiercią drugiego syna, Juana, który został prawdopodobnie zamordowany przez swego brata Cezara. Wydarzenie to wstrząsnęło Aleksandrem VI – 16 czerwca zwołał on specjalny konsystorz, na którym publicznie wyznał swoje grzechy, zapowiedział wielką reformę całego Kościoła, powołał w tym celu komisję kardynalską i rozpoczął przygotowania do soboru.