Zawsze uchodził za przedstawiciela liberalnego skrzydła partii. Po raz pierwszy zdobył ogólnokrajowy rozgłos jeszcze jako burmistrz Minneapolis i kandydat do Senatu w 1948, kiedy wygłosił przemówienie na konwencji Partii Demokratycznej w Filadelfii, w którym ostro zaatakował segregację rasową i ograniczenia praw obywatelskich ludności kolorowej na południu kraju oraz postulował podjęcie energicznej interwencji władz federalnych w tym zakresie. Stało się to oficjalnym pretekstem zorganizowania przez część konserwatywnych i rasistowskich demokratów z południa partii tzw. Demokratów Praw Stanowych (Dixiecrat), która wystawiła gubernatora Karoliny Południowej Stroma Thurmonda. Mimo tego urzędujący prezydent, demokrata Harry Truman wygrał wybory, zaś Humphrey uzyskał mocną pozycję polityczną.
W 1954 został ponownie wybrany do Senatu, a w 1960 startował w walce o nominację demokratów w wyborach prezydenckich, jednak przegrał w prawyborach z Kennedym. Po kolejnej reelekcji do Senatu w tym samym roku został zastępcą przewodniczącego senackiej większości. W czasie swej pierwszej kadencji (1949–1964) uchodził nie tylko za jednego z czołowych przywódców lewego skrzydła demokratów, ale i bliskiego sojusznika ówczesnego wpływowego lidera większości, a następnie wiceprezydenta i prezydenta Lyndona Johnsona z Teksasu.