W 1964 r. Johnson zaproponował Humphreyowi start w wyborach prezydenckich. Bliska współpraca między nimi trwała dalej. Humphrey popierał i brał aktywny udział w reformach prezydenckiego programu Wielkiego Społeczeństwa. Po rezygnacji Johnsona ze startu w wyborach 1968, Humphrey został z jego poparciem kandydatem na stanowisko prezydenta; mimo spadku popularności i pewnego osłabienia Johnson dalej uchodził za lidera trzymającego żelazną ręką aparat partyjny. Inny liczący się kandydat Partii Demokratycznej, senator Robert F. Kennedy, został zamordowany 5 sierpnia 1968 r. po wygraniu prawyborów partyjnych w Kalifornii (zwycięstwo to uczyniło go faworytem do nominacji). Po jego śmierci Humphrey ostatecznie pokonał w prawyborach jedynego liczącego się kontrkandydata, którym był przywódca opozycji antywojennej, senator z Minnesoty, Eugene McCarthy. Po ostrej krytyce za współudział w eskalacji wojny wietnamskiej za prezydentury Johnsona Humphrey przegrał minimalnie wybory z Richardem Nixonem.