Skomponował pięć symfonii, a także koncerty, opery, pieśni, balety i oratoria. Jednym z jego najbardziej znanych utworów jest Pacyfik 231 – kompozycja programowa przedstawiająca lokomotywę parową o takiej właśnie nazwie. Utwór jest tak sugestywny, że z łatwością można wyobrazić sobie jak lokomotywa rusza, rozpędza się do ogromnej szybkości i hamuje.
W latach dwudziestych wiele podróżował po Europie i obydwu Amerykach jako dyrygent i wykonawca własnych utworów. Na początku lat 20. Honegger zwrócił na siebie uwagę psalmem Le Roi David (Król Dawid). Okres dwudziestolecia międzywojennego był dla Honeggera bardzo płodny. Skomponował muzykę do filmu Abela Ganca Napoleon, stworzył dziewięć baletów i trzy sceniczne dzieła wokalne – jedno z nich, „oratorium dramatyczne” Jeanne d’Arc au bûcher (1935), jest uważane za jeden z jego najlepszych utworów. Najczęściej współpracował z Jakiem Ibertem, np. przy operze (L'Aiglon, 1937) i przy operetkach. W tym czasie napisał słynne Danse de la Chèvre (Taniec kozy, 1921) na flet dedykowane René Le Roy.