W tymże czasie status kustoszy Muzejonu i bibliotekarzy uległ zmianie, gdyż stracili oni szereg przywilejów, sięgających tradycją czasów hellenistycznych.
W 273 roku Aurelian zburzył i spalił Bruchejon podczas tłumienia buntu Zenobii, prawdopodobnie wtedy został zniszczony główny księgozbiór. Serapejon działał dalej – brak jest możliwości dokładnego określenia daty jego zniszczenia. W 391 roku w Aleksandrii doszło do zatargów pomiędzy chrześcijanami i wyznawcami religii tradycyjnych. Istnieją różne wersje pochodzenia i przebiegu konfliktu. Patriarcha Teofil Aleksandryjski otrzymał zezwolenie od cesarza Teodozjusza I na zniszczenie świątyń pogańskich, w tym Serapejonu. Prawdopodobnie podczas tych wydarzeń został też zniszczony księgozbiór. Sokrates Scholastyk opisał to takSokrates Scholastyk, Historia Kościoła, Stefan Kazikowski (tłumaczenie), V.16.: