UFC W lutym 2007 roku przeniósł się do UFC. Już w drugiej walce w tej organizacji, w maju 2007 roku, zmierzył się z mistrzem wagi półciężkiej Chuckiem Liddellem. Znokautował go, odbierając mu tytuł. Trzy miesiące później stanął do walki z Danem Hendersonem, posiadaczem pasa mistrzowskiego wagi średniej PRIDE. Jackson, po pięciu zaciętych rundach, zwyciężył przez jednogłośną decyzję sędziów tym samym broniąc tytuł i jednocześnie stając się pierwszym posiadaczem zunifikowanego pasa mistrzowskiego PRIDE i UFC.
5 lipca 2008 roku na gali UFC 86 Jackson uległ Forrestowi Griffinowi przez decyzję sędziowską i stracił na jego rzecz mistrzostwo UFC w wadze półciężkiej.
25 lutego 2010 roku ogłosił, że po wygaśnięciu kontraktu zakończy karierę w UFC. Oświadczył, że popadł w konflikt z władzami organizacji i chce odejść od czynnego uprawiania sportu. Zamierza całkowicie oddać się swojej pasji – aktorstwu. Powrócił jednak do octagonu w maju, gdy na gali UFC 114 stoczył przegrany pojedynek z Rashadem Evansem. Po zwycięstwach nad Lyoto Machidą i Mattem Hamillem oraz w obliczu kontuzji Evansa, został wyznaczony do walki o mistrzostwo UFC. We wrześniu, na gali UFC 135, przegrał przez duszenie zza pleców w 4. rundzie z broniącym tytułu Jonem Jonsem.