Herakliusz objął rządy cesarstwa w momencie, kiedy państwo stało na granicy upadku. Na skutek rewolty Fokasa granica na Dunaju została pozbawiona obrońców wystawiając prowincje bałkańskie na niełaskę wojsk inwazyjnych Awarów. Król perski Chosroes II już wcześniej wystąpił przeciwko Fokasowi jako mściciel swojego przyjaciela, obalonego cesarza Maurycjusza, chcąc umieścić na tronie jego domniemanego syna, Teodozjusza, który przebywał na dworze perskim i najprawdopodobniej był samozwańcem. Wykorzystując osłabienie państwa w czasie wojny domowej między Herakliuszem i Fokasem, Chosroes zajął część wschodnich prowincji imperium. W 611 Persowie zajęli bizantyjską Antiochię Syryjską, jedno z największych miast cesarstwa. W 614 wódz Chosroesa II – Szachin wkroczył do Chalcedonu, miasta leżącego po drugiej stronie Bosforu, naprzeciw Konstanynopola. W 613 Persowie z pomocą Żydów zdobyli Damaszek, w 614 padła także Jerozolima, a tamtejszy patriarcha Zachariasz wraz z 35 tysiącami chrześcijan został uprowadzony, żołnierze perscy zabrali relikwie Krzyża Świętego. W 615 wojska cesarskie poniosły porażkę z rąk króla wizygockiego Sisebuta na Półwyspie Iberyjskim. W latach 617–619 Herakliusz zmagał się z uzurpacją egzarchy Rawenny Eleuteriosa. W 619 upadła Aleksandria.