Żydzi, którzy widzieli w Persach swoich wyzwolicieli, rozpoczęli grabież chrześcijańskich posiadłości, mordowanie i sprzedawanie w niewolę chrześcijan oraz odbudowę Świątyni Heroda w Jerozolimie. Wkrótce jednak Persowie zmienili politykę wobec wyznawców Chrystusa. Wezyrem na dworze perskiego monarchy został chrześcijanin Jazid. Poparto monofizytów, którzy wygnali duchownych uznających kanony soboru chalcedońskiego. W tym samym czasie (626) cesarstwo zaatakowali także Awarowie.
Sytuacja militarna była tak ciężka, że Herakliusz planował przeniesienie stolicy do Kartaginy i zużycie bogactw Kościoła na prowadzenie wojny. Patriarcha Sergiusz oddał cesarzowi skarbiec patriarchalny, ale sprzeciwił się przeniesieniu stolicy do Kartaginy.
Po zreformowaniu armii cesarz sam ruszył na czele wyprawy przeciw Persom w roku 621, będąc pierwszym od czasów Teodozjusza I cesarzem bezpośrednio dowodzącym w polu. Ufny w potęgę murów obronnych Konstantynopola, zostawił miasto, a sam z 50-tysięczną armią przeprawił się przez Azję Mniejszą i ruszył na wschód. W roku 626 Konstantynopol został oblężony przez Awarów, którym na pomoc usiłowali przyjść Persowie przekraczając Bosfor.