W 640 padła Cezarea Nadmorska, a w 640 pod Heliopolis w Egipcie brat cesarski Teodor poniósł klęskę z rąk wodza Amr Ibn al-Asa. W 641 patriarcha Aleksandrii Cyrus wynegocjował, bez zgody cesarza, 11-miesięczny rozejm, w czasie którego wojska bizantyjskie się wycofały. Herakliusz nie dożył tego – zmarł 11 lutego 641.
Herakliusz miał dwie żony: Eudokię, którą poślubił w dniu koronacji, i Martynę (siostrzenicę), poślubioną po śmierci pierwszej żony w 612 – małżeństwu temu bezskutecznie sprzeciwiał się patriarcha Konstantynopola Sergiusz. Z pierwszą żoną miał syna – Konstantyna III, a z drugą – Herakleonasa.
Polityka religijna Cesarz prowadził aktywną politykę religijną – popierał doktrynę monoteletyzmu, stworzoną przez patriarchę Sergiusza, mającą pojednać herezję monofizytów z państwem i Kościołem. W 638 cesarz wydał Ekthesis – edykt narzucający monoteletyzm: zakazał on poglądu o dwóch działaniach w Jezusie, a narzucał (potępioną później) tezę, iż Jezus miał jedną bosko-ludzką wolę i działanie. Idea pojednania ortodoksji i herezji okazała się wkrótce bezprzedmiotowa, gdyż Arabowie odebrali cesarstwu prowincje, które zamieszkiwali heretyccy monofizyci.